A história é ambientada em um Terra alternativa que sofre uma invasão alienígena! Resistance 2 é uma seqüência do jogo de atirar em primeira pessoa, que o coloca no papel do heróico Sargento Nathan Hale em sua luta contra alienígenas para defender a humanidade do insuperável vírus Chimera. O problema é que Nathan é portador do vírus e também tem que travar uma luta para não se transformar na criatura que ele próprio combate. Fortalecido pela tecnologia do PLAYSTATION 3, Resistance 2 irá proporcionar uma campanha de oito jogadores cooperativos e sessenta jogadores no modo multiplayer competitivos. Além disso, novo arsenal para combater um chefão gigante que eleva o conflitos aos extremos.